Glukagon – czym jest i jaka jest jego rola w metabolizmie glukozy?

Glukagon należy do kluczowych hormonów odpowiadających za utrzymanie odpowiedniego poziomu cukru we krwi. Jego głównym zadaniem jest ochrona organizmu przed niebezpiecznym spadkiem glikemii, zwłaszcza między posiłkami, podczas wysiłku fizycznego czy w stanach przedłużonego głodu. Działa w ścisłej współpracy z insuliną, tworząc razem precyzyjny system regulacji metabolizmu węglowodanów.

Historia odkrycia glukagonu sięga lat 20. XX wieku, kiedy badacze testujący ekstrakty trzustkowe w kontekście leczenia cukrzycy zaobserwowali nieoczekiwany, przejściowy wzrost stężenia glukozy przed wystąpieniem działania insuliny. Ta substancja, początkowo uznana za zanieczyszczenie, otrzymała nazwę glukagon – od greckich słów oznaczających „agonistę glukozy”.

Budowa i synteza glukagonu

Glukagon jest hormonem peptydowym składającym się z łańcucha 29 aminokwasów. Powstaje głównie w komórkach alfa wysp trzustkowych Langerhansa, wyspecjalizowanych strukturach endokrynnych zlokalizowanych w trzustce. Komórki alfa funkcjonują w bezpośrednim sąsiedztwie komórek beta produkujących insulinę, komórek delta wydzielających somatostatynę oraz komórek PP odpowiadających za polipeptyd trzustkowy. Ta bliskość anatomiczna umożliwia złożoną, lokalną regulację hormonalną, w której różne typy komórek wzajemnie na siebie oddziałują.

Warto podkreślić, że synteza glukagonu nie ogranicza się wyłącznie do trzustki. W mniejszym stopniu produkują go również niektóre komórki jelitowe oraz wybrane neurony ośrodkowego układu nerwowego. Glukagon, podobnie jak szereg innych hormonów peptydowych, powstaje z wspólnego prekursora zwanego proglukagonem. Sposób przetwarzania tego prekursora zależy od tkanki, w której zachodzi proces.

W komórkach alfa trzustki działa enzym prohormon konwertaza 2, który tnie proglukagon w specyficznych miejscach, uwalniając aktywny glukagon. W komórkach jelitowych ten sam prekursor jest przetwarzany przez inny enzym – prohormon konwertazę 1/3 – co prowadzi do powstania zupełnie innych substancji: peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1), peptydu glukagonopodobnego 2 oraz oksyntomoduliny.

To tkankowo-specyficzne przetwarzanie pojedynczego genu stanowi elegancki mechanizm kontroli metabolicznej. Ten sam gen koduje hormony o przeciwstawnym działaniu: glukagon z trzustki podnosi poziom glukozy, podczas gdy GLP-1 z jelit stymuluje wydzielanie insuliny i przyczynia się do jej obniżenia. Dzięki temu organizm może reagować kontekstowo – w stanie głodu aktywuje się szlak trzustkowy prowadzący do uwolnienia glukagonu i mobilizacji zapasów energii, natomiast po posiłku dominuje szlak jelitowy przygotowujący organizm do magazynowania składników odżywczych.

Mechanizm działania glukagonu w organizmie

Podstawową funkcją glukagonu jest utrzymanie prawidłowego stężenia glukozy w osoczu, szczególnie w okresach, gdy organizm nie otrzymuje jej z pożywienia. Hormon ten realizuje swoje zadanie przede wszystkim poprzez działanie na wątrobę, która stanowi jego główny narząd docelowy. Molekularny mechanizm działania glukagonu jest klasycznym przykładem kaskady sygnalizacyjnej charakterystycznej dla hormonów peptydowych.

Proces rozpoczyna się, gdy glukagon wiąże się ze swoim specyficznym receptorem umieszczonym na powierzchni komórki wątrobowej. Receptor ten należy do rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G.

Aktywacja receptora uruchamia łańcuch reakcji wewnątrzkomórkowych: dochodzi do stymulacji enzymu zwanego cyklazą adenylową, która przekształca ATP w cykliczny adenozynomonofosforan (cAMP). Ten związek pełni funkcję drugiego przekaźnika sygnału i prowadzi do aktywacji kinazy białkowej A. Aktywna kinaza fosforyluje liczne enzymy metaboliczne oraz czynniki transkrypcyjne, całkowicie zmieniając program metaboliczny komórki wątrobowej i przestawiając ją na produkcję i eksport glukozy do krwiobiegu.

Glukagon pobudza wątrobę do produkcji glukozy poprzez dwa komplementarne procesy biochemiczne różniące się przebiegiem czasowym. Pierwszym jest glikogenoliza, czyli szybki rozpad zgromadzonych zapasów glikogenu do wolnej glukozy. Proces ten stanowi odpowiedź natychmiastową, kluczową dla ratunkowej reakcji organizmu na ostry spadek poziomu cukru. Aktywowana przez glukagon kinaza białkowa A niemal błyskawicznie pobudza enzym fosforylazę glikogenową, co pozwala na uwolnienie glukozy do krwi w ciągu zaledwie kilku minut.

Drugim mechanizmem jest glukoneogeneza, czyli synteza nowej glukozy z substratów niewęglowodanowych. Jako substraty służą aminokwasy pochodzące z rozpadu białek, glicerol uwolniony z tłuszczów oraz mleczany. Glukagon jest najważniejszym fizjologicznym promotorem tego procesu. Działa wolniej niż w przypadku glikogenolizy, ponieważ wymaga syntezy nowych enzymów metabolicznych. Aktywowana kinaza białkowa A, poprzez wpływ na czynniki transkrypcyjne, zwiększa ekspresję genów kodujących kluczowe enzymy glukoneogenezy. Ta odpowiedź jest szczególnie istotna podczas przedłużającego się głodu lub intensywnego wysiłku fizycznego, gdy zapasy glikogenu w wątrobie ulegają stopniowemu wyczerpaniu.

Działanie glukagonu na wątrobę nie ogranicza się jedynie do aktywacji procesów wytwarzania glukozy. Hormon ten prowadzi do skoordynowanego przestawienia całego metabolizmu komórki wątrobowej. W tym samym czasie, gdy stymuluje produkcję glukozy, jednocześnie hamuje enzymy odpowiedzialne za rozkład glukozy w wątrobie (glikolizę) oraz blokuje procesy syntezy glikogenu. Ta podwójna strategia zapobiega powstaniu tzw. cykli jałowych, w których wątroba produkowałaby glukozę tylko po to, aby ją natychmiast zużyć. Dzięki temu cały metabolizm hepatocytu kieruje się na jeden cel: eksport glukozy do krwiobiegu.

Złożona regulacja wydzielania glukagonu

Wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki podlega ścisłej kontroli ze strony wielu czynników metabolicznych, hormonalnych i nerwowych. Najsilniejszym bodźcem pobudzającym wydzielanie glukagonu jest spadek stężenia glukozy we krwi. Hipoglikemia stanowi absolutnie priorytetowy sygnał dla komórek alfa, uruchamiający natychmiastową odpowiedź.

Drugim istotnym czynnikiem stymulującym jest wzrost stężenia aminokwasów we krwi, co występuje po spożyciu posiłku bogatego w białka, a ubogiego w węglowodany. Glukagon należy również do grupy tzw. hormonów stresu – jego wydzielanie wzrasta podczas przedłużonego głodu, intensywnego wysiłku fizycznego oraz w odpowiedzi na aktywację układu współczulnego.

Z drugiej strony, hiperglikemia, czyli wysoki poziom glukozy we krwi, silnie hamuje wydzielanie glukagonu. Równie istotnym inhibitorem jest insulina, która działa zarówno systemowo, jak i lokalnie w obrębie wyspy trzustkowej. Komórki alfa podlegają również lokalnemu hamowaniu przez substancje wydzielane przez sąsiednie komórki wysp Langerhansa: insulinę wraz z cynkiem z komórek beta oraz somatostatynę z komórek delta. Dodatkowo peptyd glukagonopodobny 1 (GLP-1), choć pochodzi z tego samego prekursora co glukagon, działa jako jego inhibitor.

Mechanizm, za pomocą którego komórka alfa wykrywa poziom glukozy, stanowi lustrzane odbicie mechanizmu działającego w komórce beta. W stanie hipoglikemii spada produkcja ATP w komórce, co prowadzi do zamknięcia kanałów potasowych wrażliwych na ATP. Zatrzymanie wypływu jonów potasu powoduje depolaryzację błony komórkowej, która otwiera kanały wapniowe zależne od napięcia. Napływ jonów wapnia wyzwala egzocytozę, czyli uwolnienie glukagonu. W stanie hiperglikemii proces przebiega odwrotnie – wysoki poziom ATP otwiera kanały potasowe, prowadząc do hiperpolaryzacji błony i zahamowania wydzielania hormonu.

Pozornie sprzeczna stymulacja wydzielania glukagonu przez aminokwasy jest w rzeczywistości kluczowym mechanizmem bezpieczeństwa metabolicznego. Posiłek czysto białkowy stymuluje również wydzielanie insuliny w celu wykorzystania aminokwasów do budowy białek mięśniowych.

Gdyby insulina była jedynym hormonem wydzielonym w odpowiedzi na białko bez dostarczenia węglowodanów, doprowadziłoby to do gwałtownej i niebezpiecznej hipoglikemii. Jednoczesna stymulacja glukagonu zapobiega temu zagrożeniu – hormon natychmiast instruuje wątrobę, aby rozpoczęła glukoneogenezę, wykorzystując te same aminokwasy jako substraty do produkcji glukozy. Pozwala to utrzymać prawidłową glikemię, podczas gdy insulina wykonuje swoje zadania anaboliczne w tkankach obwodowych.

Glukagon i insulina – współpraca przeciwieństw

W klasycznym ujęciu endokrynologii glukagon i insulina są przedstawiane jako dwa główne hormony regulujące glikemię, działające w sposób antagonistyczny. Insulina jest hormonem anabolicznym, hormonem sytości, którego główną rolą jest obniżenie poziomu glukozy we krwi po posiłku poprzez promowanie jej wychwytu przez mięśnie i tkankę tłuszczową oraz stymulowanie magazynowania w wątrobie. Glukagon natomiast jest hormonem katabolicznym, hormonem głodu, który podnosi poziom glukozy poprzez mobilizację zapasów i produkcję glukozy w wątrobie.

Przez dziesięciolecia cukrzyca była postrzegana niemal wyłącznie jako choroba niedoboru insuliny. Już w latach 70. XX wieku sformułowano jednak hipotezę dwuhormonalną, która zakłada, że hiperglikemia w cukrzycy wynika z jednoczesnego zaburzenia dwóch hormonów: niedoboru lub nieprawidłowego działania insuliny oraz nadmiaru lub nieprawidłowego wydzielania glukagonu. Obecnie wiadomo, że nieuregulowane wydzielanie glukagonu aktywnie przyczynia się do patologicznej hiperglikemii obserwowanej zarówno w cukrzycy typu 1, jak i typu 2.

Kluczowym pojęciem jest tzw. względna hiperglukagonemia. Problemem w cukrzycy często nie jest drastycznie wyższy bezwzględny poziom glukagonu na czczo, lecz to, że poziom ten jest nieodpowiednio wysoki w stosunku do panującej hiperglikemii. U osoby zdrowej wysoki poziom glukozy natychmiast hamuje komórkę alfa. U osoby z cukrzycą komórka alfa traci tę wrażliwość, po części z powodu utraty lokalnego, hamującego sygnału insuliny z komórek beta. W rezultacie komórka alfa wydziela glukagon pomimo wysokiego poziomu glukozy we krwi, tworząc błędne koło – glukagon stale pobudza wątrobę do produkcji nowej glukozy, pogłębiając istniejącą już hiperglikemię.

Relacja między insuliną a glukagonem jest jednak bardziej złożona niż prosty antagonizm. Choć insulina hamuje glukagon, sam glukagon stymuluje wydzielanie insuliny jako element skomplikowanej pętli regulacyjnej. Najnowsze badania wskazują na jeszcze głębszy poziom integracji, określany jako przesłuch między szlakami sygnalizacyjnymi obu receptorów wewnątrz samej komórki wątrobowej.

Sugeruje się, że sygnalizacja glukagonu może w pewnych warunkach przygotowywać hepatocyt, czyniąc go bardziej wrażliwym na późniejsze działanie insuliny. Przesuwa to paradygmat od prostej walki hormonu głodu z hormonem sytości w kierunku złożonej, zależnej od kontekstu współpracy, mającej na celu płynne przejście metaboliczne organizmu ze stanu głodu do stanu sytości.

Wpływ glukagonu na metabolizm lipidów

Choć glukagon jest znany głównie z regulacji metabolizmu glukozy, jego rola jest znacznie szersza i obejmuje również metabolizm tłuszczów. Działania te są zgodne z jego nadrzędną funkcją jako hormonu katabolicznego, mobilizującego energię w stanie głodu. W wątrobie glukagon wywiera silny wpływ na metabolizm lipidów, stymulując beta-oksydację, czyli proces rozpadu kwasów tłuszczowych w celu generowania energii. Gdy proces ten jest bardzo intensywny, co ma miejsce w stanie głodu, nadmiar powstałego acetylo-CoA jest przekształcany w ciała ketonowe – alternatywne paliwo dla mózgu i mięśni. Glukagon jest silnym promotorem tego procesu ketogenezy.

Jednocześnie glukagon hamuje lipogenezę de novo, czyli syntezę nowych kwasów tłuszczowych z prekursorów węglowodanowych w wątrobie. Ten profil działania – hamowanie syntezy tłuszczu i promowanie jego spalania – sprawia, że glukagon może redukować stłuszczenie wątroby. W wielu podręcznikach glukagonowi przypisuje się również działanie lipolityczne w obwodowej tkance tłuszczowej, jednak rola ta, szczególnie u ludzi, jest wysoce kontrowersyjna. Badania kliniczne u ludzi wykazały, że podawanie glukagonu w stężeniach fizjologicznych nie ma wpływu na lipolizę w tkance tłuszczowej, co wskazuje, że bezpośrednie działanie lipolityczne glukagonu na ludzką tkankę tłuszczową jest znikome lub nie występuje w warunkach fizjologicznych.

Działanie glukagonu na metabolizm białek jest ściśle powiązane z glukoneogenezą. Glukagon promuje ogólny katabolizm białek w organizmie i zwiększa wychwyt aminokwasów z krwiobiegu przez wątrobę. Aminokwasy te nie są wykorzystywane do syntezy białek wątrobowych, lecz są deaminowane, a ich szkielety węglowe są bezpośrednio włączane do szlaku glukoneogenezy jako substraty do produkcji nowej glukozy. Badania sugerują również, że glukagon może zwiększać spoczynkowy wydatek energetyczny oraz odgrywać rolę w regulacji apetytu, wykazując działanie zmniejszające spożycie pokarmu.

Zastosowania kliniczne glukagonu

Podstawowym i ugruntowanym od lat zastosowaniem klinicznym farmakologicznego glukagonu jest leczenie ciężkiej hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą, zwłaszcza tych leczonych insuliną. Ciężka hipoglikemia stanowi stan zagrożenia życia, definiowany jako epizod niskiego stężenia glukozy na tyle poważny, że pacjent wymaga pomocy osoby trzeciej w celu podania węglowodanów lub glukagonu. Stan ten często wiąże się z zaburzeniami świadomości, utratą przytomności lub drgawkami, co uniemożliwia bezpieczne przyjęcie glukozy doustnie.

Przez dziesięciolecia problemem w stosowaniu glukagonu ratunkowego nie była jego skuteczność, lecz forma podania. Tradycyjne zestawy ratunkowe były niepraktyczne i wymagały od osoby udzielającej pomocy przeprowadzenia skomplikowanego procesu rekonstytucji – rozpuszczenia liofilizowanego proszku za pomocą specjalnego rozpuszczalnika, nabrania roztworu do strzykawki i wykonania zastrzyku. Proces ten był obarczony dużym ryzykiem błędu, szczególnie w sytuacji stresowej.

Największy przełom w terapii glukagonem w ostatnich latach dotyczył rozwiązania problemu użyteczności poprzez stworzenie stabilnych, gotowych do natychmiastowego użycia preparatów eliminujących potrzebę rekonstytucji. Glukagon donosowy w postaci suchego proszku jest pierwszym i jedynym preparatem tego typu.

Syntetyczny glukagon jest biernie wchłaniany przez bogato unaczynioną błonę śluzową nosa, dostaje się do krwiobiegu i stymuluje wątrobę do uwolnienia glukozy. Preparat jest całkowicie beziniekcyjny, a administracja polega na jednorazowym podaniu do jednego nozdrza. Kluczowe jest to, że pacjent nie musi aktywnie wdychać proszku, co umożliwia podanie go osobie nieprzytomnej. Badania potwierdziły skuteczność porównywalną do tradycyjnej iniekcji.

Drugim przełomem było opracowanie stabilnych, płynnych roztworów glukagonu przechowywanych w temperaturze pokojowej. Gotowe do użycia autowstrzykiwacze do podawania podskórnego całkowicie eliminują problem rekonstytucji. Podanie jest bardzo proste i składa się z dwóch kroków, podobnie jak w przypadku autowstrzykiwaczy z adrenaliną stosowanych w reakcjach anafilaktycznych.

Warto pamiętać, że skuteczność farmakologicznego podania glukagonu w zastrzyku ratunkowym jest całkowicie zależna od istnienia zapasów glikogenu w wątrobie, ponieważ działa on głównie poprzez natychmiastową glikogenolizę. U pacjenta, którego zapasy glikogenu są wyczerpane – na przykład po spożyciu dużej ilości alkoholu, w stanie niedożywienia czy u pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby – podanie glukagonu nie zadziała. W takich sytuacjach jedynym ratunkiem jest dożylne podanie glukozy.

Nowe perspektywy terapeutyczne

Zrozumienie złożonej roli glukagonu w metabolizmie otworzyło dwa, pozornie sprzeczne, kierunki rozwoju nowych terapii. Pierwszym są antagoniści receptora glukagonu w leczeniu cukrzycy. Logika tej strategii opiera się na hipotezie dwuhormonalnej – skoro nadmiar glukagonu napędza hiperglikemię w cukrzycy, farmakologiczne zablokowanie jego receptora powinno obniżyć poziom glukozy. Badania kliniczne potwierdziły, że takie leki skutecznie hamują produkcję glukozy w wątrobie i poprawiają glikemię.

Drugi kierunek stanowi jeden z najgorętszych obszarów badań w diabetologii i leczeniu otyłości. Zamiast blokować glukagon, naukowcy postanowili wykorzystać jego pożądane właściwości – zwiększanie wydatku energetycznego i korzystny wpływ na metabolizm lipidów w wątrobie – i połączyć je ze znanymi korzyściami agonistów receptora GLP-1. Naturalnym prototypem takiego leku jest oksyntomodulina, która aktywuje oba receptory: GLP-1 i glukagonowy. Badania wykazały, że takie podwójne działanie prowadzi do znacznie większej utraty masy ciała niż stosowanie samego agonisty GLP-1, przy czym jednoczesna aktywacja receptora GLP-1 w pełni niweluje ryzyko hiperglikemii.

Obecnie trwają intensywne badania nad syntetycznymi peptydami hybrydowymi działającymi na trzy receptory jednocześnie: GLP-1, GIP i glukagonowy. Stanowią one obiecującą strategię w walce z współwystępowaniem otyłości i cukrzycy typu 2, określanym w literaturze jako „diabesity”.

Podsumowanie

Glukagon jest hormonem znacznie bardziej złożonym niż tylko przeciwieństwem insuliny. Stanowi fundamentalny, wielofunkcyjny hormon kataboliczny, absolutnie niezbędny do przetrwania organizmu w stanie głodu, wysiłku czy stresu. Jego kluczowa rola w metabolizmie glukozy polega na precyzyjnej i wielopoziomowej obronie organizmu przed hipoglikemią poprzez błyskawiczną mobilizację glikogenu wątrobowego oraz podtrzymującą syntezę nowej glukozy z aminokwasów i lipidów.

Zrozumienie jego złożonej regulacji oraz patologicznej dysregulacji w cukrzycy doprowadziło do rewolucji w podejściu terapeutycznym – od substancji, której podanie ratunkowe było skomplikowane i stresogenne, do ratujących życie, prostych w obsłudze urządzeń gotowych do natychmiastowego użycia. Jednocześnie unikalne właściwości metaboliczne glukagonu stały się fundamentem nowej generacji leków ko-agonistycznych, które redefiniują leczenie otyłości i jej powikłań metabolicznych.

tm, grafika OpenAI

Bibliografia

1. Campbell JE, Newgard CB. Mechanisms controlling pancreatic islet cell function in insulin secretion. Nat Rev Mol Cell Biol. 2021;22(2):142-158.
2. Gromada J, Holst JJ, Rorsman P. Cellular regulation of islet hormone secretion by the incretin hormone glucagon-like peptide 1. Pflugers Arch. 2020;472(7):873-883.
3. Finan B, Capozzi ME, Campbell JE. Repositioning Glucagon Action in the Physiology and Pharmacology of Diabetes. Diabetes. 2020;69(4):532-541.
4. Hædersdal S, Lund A, Knop FK, Vilsbøll T. The Role of Glucagon in the Pathophysiology and Treatment of Type 2 Diabetes. Mayo Clin Proc. 2018;93(2):217-239.
5. Müller TD, Finan B, Bloom SR, et al. Glucagon-like peptide 1 (GLP-1). Mol Metab. 2019;30:72-130.